2004年临床医学进展回顾 慢性乙型肝炎治疗
北京大学第一医院感染疾病科 王贵强 斯崇文
 斯崇文
北京大学第一医院感染疾病科教授、博士生导师。１９５５年毕业于北京医学院医学系。曾任中华医学会传染病与寄生虫病分会主任委员。现任中华医学会传染病与寄生虫病分会名誉主任委员、卫生部病毒性肝炎专家咨询委员会委员、中华传染病杂志顾问。同时担任中华内科杂志、中国临床药理学杂志、临床肝胆病杂志、综合医学杂志等全国性医学杂志编委。曾担任及完成多项国家科技攻关课题和国家自然科学基金课题。先后主编《基因治疗》、《现代传染病治疗学》、《传染病学》和《感染病学》等专著，并在全国性医学杂志上发表各种论文８０多篇。
２００４年 随着新的、有效的抗病毒药物的研制、开发和临床研究和应用 慢性乙型肝炎慢乙肝的治疗有了很大的进展。
乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）的持续感染和复制是肝脏炎症、坏死、纤维化病发生和加重，以及发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌发生的根本原因，抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键已成共识。因此，慢乙肝治疗的首要目标应是清除ＨＢＶ或持续抑制ＨＢＶ复制，并防止病情加重和发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。
药物治疗
１． 聚乙二醇干扰素
聚乙二醇干扰素又称“长效干扰素”，每周治疗１次。目前上市的有聚乙二醇干扰素α－２ａ和聚乙二醇干扰素α－２ｂ两种。香港中文大学Ｌａｕ等报告了应用聚乙二醇干扰素α－２ａ单独或联合拉米夫定治疗ＨＢｅＡｇ＋乙型肝炎的国际多中心研究，共８１４例病人随机分为３组：Ａ组（２７１例）单用聚乙二醇干扰素α－２ａ，Ｂ组（２７１例）加用拉米夫定，Ｃ组（２７２例）单用拉米夫定治疗。疗程共４８周，停药后随访２４周。结果显示，在随访结束时，聚乙二醇干扰素α－２ａ单独应用较拉米夫定有更高的ＨＢｅＡｇ血清转换率，但联合治疗未能提高抗ＨＢＶ的疗效。Ｍａｒｃｅｌｌｉｎ等在应用聚乙二醇干扰素α－２ａ治疗５３７例ＨＢｅＡｇ－乙肝病人的国际多中心研究中，将病人随机分为３组，Ａ组（１７７例）单用聚乙二醇干扰素α－２ａ，Ｂ组（１７９例）加用拉米夫定，Ｃ组（１８１例）单用拉米夫定，疗程均为４８周，停药后随访２４周。结果显示，随访结束时，聚乙二醇干扰素α－２ａ治疗应答优于拉米夫定，但联合治疗未见疗效提高。Ｈａｒｒｙ等报告应用聚乙二醇干扰素α－２ｂ治疗２６６例ＨＢｅＡｇ＋慢乙肝病人的国际多中心随机、双盲研究结果，病人分为两组，Ａ组（１３６例）接受聚乙二醇干扰素α－２ｂ，每周皮下注射１次，共３２周，３２～５２周减半量应用；Ｂ组（１３０例）接受聚乙二醇干扰素α－２ｂ联合拉米夫定治疗，共５２周。停药后随访２６周。研究者发现，聚乙二醇干扰素α－２ｂ联合拉米夫定治疗也未能提高抗ＨＢＶ的疗效。
２． 核苷类似物
拉米夫定和阿德福韦
香港Ｙｅｏ等报告，化疗病人应用拉米夫定预防与ＨＢＶ相关的肝炎发作，取得较好效果。他们观察了ＨＢｓＡｇ阳性的肿瘤病人６５例和１９３例历史对照；在另一组资料中，他们应用拉米夫定预防治疗３１例ＨＢＶ感染的乳腺癌病人，对照组 为６１例历史对照。均在化疗前给予拉米夫定直到化疗结束后８周。结果显示，在应用化疗和免疫抑制剂的慢性ＨＢＶ感染者中，拉米夫定可作为肝炎发作的预防治疗。
Ｈｏｍ等应用拉米夫定１００
ｍｇ／日，口服治疗２～１７岁慢乙肝病儿。治疗组１９１例，对照组（９６例）服用安慰剂，疗程４８周，也获得与成人类似的结果。治疗前ＡＬＴ水平及肝脏炎症积分ＨＡＩ以及低ＨＢＶ
ＤＮＡ是应答的预测因素，治疗安全有效。Ｌａｍｎｅｒｔｉｃｏ
等对８４例肝硬化病人应用拉米夫定开放治疗５年，发现出现拉米夫定耐药病人中，６例出现肝功能失代偿，而没有耐药变异发生者无失代偿发生（Ｐ＝０．０１）。
一项在国内进行的研究，应用拉米夫定阻断母婴传播，共纳入１１４例ＨＢｓＡｇ阳性妊娠妇女，ＨＢＶ ＤＮＡ＞１０９
拷贝／ｍｌ。她们被分为两组，一组（５６例）从妊娠３２±２周起开始服用拉米夫定１００
ｍｇ／ｄ，到分娩后４周停药，另一组５９例服用安慰剂。所有新生儿常规应用乙肝疫苗和抗乙肝免疫球蛋白（２００
ＩＵ）。１年后随访结果显示，拉米夫定组和安慰剂组的ＨＢｓＡｇ阳性率分别为１８％和３９％（Ｐ＝０．０１４），ＨＢＶ ＤＮＡ阳性率分别为２０％和４６％
（Ｐ＝０．００３）。研究者认为，妊娠后期应用拉米夫定对高病毒载量的母亲能够提高母婴传播的阻断率。
有学者报告，１５例急性重度乙型肝炎病人（表现为肝性脑病、严重的凝血异常、高胆红素血症等）在发病后３～１２周开始应用拉米夫定治疗，疗程３～６个月。所有病人开始治疗时存在高病毒载量平均１３．５±１１×１０６
拷贝／ｍｌ。结果显示，拉米夫定对有重肝倾向的急性乙型肝炎病人有效，耐受性良好，在治疗结束时无耐药发生，值得进一步研究。
Ｐｅｒｒｉｌｌｏ 和Ｐｅｔｅｒｓ等观察了在拉米夫定治疗中出现ＹＭＤＤ耐药变异的ＨＢＶ病人加用阿德福韦（ＡＤＶ）的疗效。应用ＡＤＶ １０
ｍｇ／ｄ，治疗１年。结果显示，单独ＡＤＶ治疗对拉米夫定耐药有效，且ＡＤＶ耐药性变异的发生率明显低于拉米夫定，ＡＤＶ治疗１４４周的耐药性变异发生率低于６％。Ｂｍｍｅｌ等新近观察了ＡＤＶ和替诺福韦（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ，美国已批准用于ＨＩＶ治疗）治疗５３例拉米夫定耐药慢乙肝病人的效果，发现１３０周的治疗未出现针对替诺福韦的耐药，也未出现副作用。二种药物均能抑制ＨＢＶ
ＤＮＡ，但替诺福韦作用更迅速和持久。
３． 其他核苷类似物
恩替卡韦（ＥＴＶ）Ⅲ期临床试验为多中心、随机、双盲研究，应用ＥＴＶ ０．５ ｍｇ／天治疗７０９例ＨＢｅＡｇ ＋和６３８例ＨＢｅＡｇ
－病人以及ＥＴＶ １ ｍｇ／天治疗拉米夫定耐药后复发的ＨＢｅＡｇ ＋病人２８６例。结果显示，ＥＴＶ治疗４８周，在肝组织学改善和ＨＢＶ
ＤＮＡ水平下降幅度方面明显优于拉米夫定；但两组ＨＢｅＡｇ血清转换率无差异。拉米夫定耐药后病情反复的病人接受ＥＴＶ治疗后，明显改善肝组织学，纤维化发生、ＨＢＶ
ＤＮＡ阴转以及ＡＬＴ复常等均显著优于拉米夫定组。对拉米夫定耐药病人应用ＥＴＶ，４８周内发生耐药性变异率为５．８％。
克立夫定（ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ，ＣＬＶ）Ⅱ期临床试验纳入９９例病人，结果显示，１２周的治疗可使超过一半的病人ＡＬＴ复常，１６％出现ＨＢｅＡｇ阴转，平均ＨＢＶ
ＤＮＡ下降达４．４５
ｌｏｇ１０，均明显高于拉米夫定组。停药经２４周随访发现，ＡＬＴ复常率增加到６３％～７１％，１９％出现ＨＢｅＡｇ阴转。提示ＣＬＶ具有较强的抗病毒活性，ＡＬＴ复常率高，停药后病情反弹少，较安全，１２周治疗未发生耐药变异。
恩曲他滨（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ，ＦＴＣ）单药治疗的Ⅲ期临床研究将２４８例病人随机分为两组，一组每日口服ＦＴＣ ２００
ｍｇ，共４８周，一组为安慰剂组。结果显示，与安慰剂组相比，ＦＴＣ组在组织学改善、ＡＬＴ复常、ＨＢＶ
ＤＮＡ消失等均较明显，但ＨＢｅＡｇ血清转换率与安慰剂组无差别，ＹＭＤＤ耐药发生率为１２．６％。一项阿德福韦和ＦＴＣ联合治疗的Ⅱ期临床研究结果提示，两药联合可以提高对ＨＢＶ
ＤＮＡ 的抑制，单独使用ＡＤＶ在４８周时ＨＢＶ ＤＮＡ下降３．４ ｌｏｇ１０，而联合组下降５．４４
ｌｏｇ１０，差异显著。瑞莫夫韦（ｒｅｍｏｆｏｖｉｒ）在动物实验中显示具有肝脏特异性强、肾毒性小的特点，较ＡＤＶ更安全。初步的Ⅰ期临床结果显示，１０ ｍｇ和３０
ｍｇ的口服剂量具有较强的抗病毒作用。替比夫定ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ，ＬｄＴⅠ／Ⅱ期剂量研究中，４２例病人随机接受２５、５０、１００、２００、４００、８００
ｍｇ／日和安慰剂治疗，结果显示，所有剂量组均能有效抑制病毒复制，在２００
ｍｇ以上剂量组，几乎１００％的病人有效，而且使用剂量越大，停药出现复发所需的时间越长。提示该药可能有较好的治疗前景。
治疗性疫苗
Ｓｔａｒｋｅｌ等报告，应用ＡＳ０４佐剂增强疫苗的免疫效力并用于肝移植乙肝再发的预防获得了较好效果，且安全性良好。法国和英国学者分别报告，应用编码ＨＢｓＡｇ的ＤＮＡ疫苗，和用质粒ＤＮＡ加重组前Ｓ和Ｓ疫苗治疗慢性ＨＢＶ感染者，显示疫苗安全，能够激发机体针对疫苗的特异性细胞免疫反应。其中，法国学者报告，可以降低ＨＢＶ
ＤＮＡ水平，并出现ＨＢｅＡｇ阴转。
总结和展望
核苷类似物在减少乙肝病毒活动性复制方面效果显著，病人耐受性良好，但其主要缺陷是疗效不持久、停药复发以及病毒耐药性变异等。免疫调节治疗是病毒持久抑制或清除的关键，其中干扰素的作用不能忽视。聚乙二醇干扰素显示出较常规干扰素更好的疗效，而且使用更方便，可能成为今后的主要治疗药物，但价格昂贵。
联合治疗和个体化治疗一直是大家关注的问题，尽管现有资料尚不能反映联合治疗的优势，但不同作用机制的药物联合治疗仍是今后研究的方向；个体化治疗将是决定治疗效果的关键，包括不同基因型对干扰素治疗应答有差异，免疫状态和治疗的关系等；此外，我们所能使用的药物仍有许多问题尚待研究解决，包括适应证选择、药物选择、特殊人群的治疗、治疗终点以及对ＡＬＴ正常或低水平者、ＨＢｅＡｇ（－）的慢乙肝等。
目前，有１４种核苷类似物在开发中，新的核苷类似物初步结果显示作用更强，耐药性变异发生更低，显示了良好的前景。随着多种核苷类似物的上市，多种药物联合、序贯或交替治疗可能是达到持久应答的方法。此外，特异性免疫治疗如树突状细胞、细胞因子等也是今后研发的重点。
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