2004年临床医学进展回顾皮肤病学

北京大学第一医院皮肤性病科     朱学骏

    朱 学 骏

     北京大学第一医院皮肤性病科主任，北京大学皮肤性病防治中心主任，教授，博士生导师。现任中华医学会北京皮肤科学会主任委员，其他学术任职包括中国食品药品监督管理局药品审评委员会委员，国家药典委员会委员，国家自然科学基金委员会评审委员，亚洲皮肤科协会理事，国际性传播病防治联盟理事等。任１０余部国内杂志及５部国外杂志编委。长期从事先天性及获得性大疱性皮肤病的研究。

     科学的发展日新月异。当我们迈入二十一世纪，基因时代及网络信息时代的到来，已使临床医师能更充分地、更及时地了解并应用现代科技所带来的巨大进步，造福于广大患者。

    生物药物为银屑病患者

    带来新希望

     利用生物工程及基因工程技术开发新药是当前医药界的一个热点。在皮肤科，国际上的热点之一是生物药物治疗银屑病。银屑病是一种由Ｔ淋巴细胞介导的表皮角质形成细胞异常增生的疾病，临床上以脱屑性斑丘疹为特征，因其反复发作、顽固难治而成为皮肤科的顽症之一，而生物药物则针对银屑病致病环节中细胞因子，通过阻断炎症过程中某一环节来达到治疗目的。

     生物药物中具有代表性的为抗肿瘤坏死因子α（ＴＮＦ－α）融合蛋白依那西普（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ，Ｅｎｂｒｅｌ），主要适应证为类风湿性关节炎、强直性脊柱炎及银屑病性关节炎，可以减轻炎症、缓解疼痛。最近，一项纳入５８３例银屑病患者的多中心临床试验显示，接受依那西普５０ ｍｇ或２５ ｍｇ每周二次肌注的患者与接受安慰剂治疗者相比，在用药１２周后皮损面积和严重程度指数（ＰＡＳＩ评分）改善率≥７５％的分别为４９％、３４％和３％。美国ＦＤＡ已批准依那西普用于中重度斑块状银屑病的治疗。Ａｌｅｆａｃｅｐｔ（Ａｍｅｖｉｖｅ）是一个能降低Ｔ淋巴细胞活性的免疫抑制剂，已在美国批准上市用于中重度银屑病的治疗，方法是１５ ｍｇ肌肉注射或７．５ ｍｇ静脉注射，每周一次，连续１２周。另一个生物药物ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ（Ｒａｐｔｉｖａ）为人源化ＣＤ１１ａ 单克隆抗体，也于２００３年底得到ＦＤＡ的批准，用于中重度银屑病的治疗。总的看来，这组生物药物对银屑病均有肯定的疗效，经过一个疗程的治疗，显效率（ＰＡＳＩ评分改善率≥７５％）在５０％左右，缺点在于起效较慢，一般需４周以上，且有一定的局部或系统性不良反应，目前只限于中重度斑块状银屑病及银屑病性关节炎的治疗。

     与银屑病的传统疗法相比，生物药物价格昂贵，且同样无法解决停药后的复发问题。生物药物代表了银屑病一个新的治疗方向，虽然其安全性及疗效尚需在临床实践中进一步加以考察，但这是需要我们加以关注的。

    局部免疫调节剂的问世是

    皮肤科治疗学的一个重大突破

     局部免疫调节剂是通过刺激皮肤局部的免疫因子而产生治疗作用的一组药物。由于这类药物为局部外用，不具有系统性的免疫抑制作用，因此不良反应小，代表性的药物为大环内酰胺类免疫调节剂——囊霉素（ａｓｃｏｍｙｃｏｓｉｓ）衍生物，目前在国外已上市的有他克莫司、吡美莫司及西洛莫司。

     ０．０３％和０．１％他克莫司霜（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ，ＦＫ５０６）作用的主要靶细胞为Ｔ淋巴细胞，通过与特异胞浆蛋白即免疫菲蛋白（ｉｍｍｕｎｏｐｈｉｌｉｎ）或ＦＫ－５０６结合蛋白（ＦＫＢＰ）紧密结合，进而发挥抑制早期淋巴细胞相关基因表达的作用。此外，它还能抑制皮肤肥大细胞ＩｇＥ介导的释放组胺作用。主要适应证是中重度特应性皮炎。临床试验结果表明，本药对经外用皮质类固醇无效的顽固性特应性皮炎有很好的疗效。１％吡美莫司（ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ）乳膏作用机制与他克莫司相似，通过与巨菲蛋白１２（ｍａｃｒｏｐｈｉｌｉｎ－１２）的高亲合力结合，抑制钙依赖性磷脂酶神经钙蛋白，进而阻断Ｔ淋巴细胞内炎症因子的形成。主要适应证是湿疹、轻中度特应性皮炎。

     他克莫司霜膏及吡美莫司乳膏均已在我国完成了进口注册临床试验，明年将上市。临床试验结果表明，这两个药物对外用皮质类固醇无效的皮炎湿疹、特应性皮炎有明显的疗效，他克莫司霜的疗效尤为突出。局部外用除了有短暂的局部刺激外，长期使用并不会有外用皮质类固醇所产生的不良反应。总之，这类药物外用具有皮质类固醇的治疗作用，但不具有皮质类固醇外用所产生的不良反应，适合患者间歇性长期使用。我认为这类局部免疫调节剂的问世是继上世纪五十年代发现外用皮质类固醇后皮肤科治疗上最重要的发现之一。

    遗传性皮肤病的基因突变研究

     我国自上世纪９０年代中期开始遗传性皮肤病的基础研究，近１０年来取得了令人瞩目的进步，已在ＳＣＩ收录的杂志上发表论文数十篇，并在几种疾病的研究上处于国际领先地位。这不仅与国家科研投入的增加和研究技术的进步密切相关，更是得益于我国得天独厚的人口资源优势。我国庞大的人口及经济欠发达地区相对封闭的环境客观上提供了较好的遗传学研究资源。

     北京大学第一医院皮肤科自１９９４年起先后对各型遗传性大疱性表皮松解症、鱼鳞病、毛囊角化病、着色性干皮病、慢性家族性良性天疱疮、皮肤脆性增加／外胚叶发育不良、先天性角化不良和遗传性对称性色素异常症等数十个家系进行了基因突变研究，并成功地为３例遗传性皮肤病实施了产前基因诊断。今年在医学遗传学杂志发表了原发性红斑肢痛症的致病基因钠离子通道ＳＣＮ９Ａ。这是我国皮肤病学家首次确定一种皮肤病的基因缺陷。

     安徽医科大学第一医院皮肤科张学军教授带领的课题组也在遗传性皮肤病的研究上取得很大进展。他们对大疱性表皮松解症、外胚叶发育不良、先天性厚甲等的多个家系进行了基因突变研究，并首次确定了家族性多发性毛发上皮瘤的致病基因，对家族性雀斑、遗传性对称性色素异常症和汗孔角化症等疾病的致病基因进行了染色体定位。该课题组还对银屑病、白癜风等多基因病进行了家系搜集和易感基因的定位工作。

     随着人类基因图谱的完成，后基因组时代的到来和功能基因组学的兴起，遗传性皮肤病研究的深度和广度也发生了很大变化，研究重点已经从单纯的确定各种遗传性皮肤病患者的基因突变位点过渡到各种遗传性皮肤病基因型与表型相关性的研究。

    自身免疫病发病机制研究的

    重大突破

     副肿瘤性天疱疮（ＰＮＰ）是一个以潜在肿瘤和皮肤黏膜严重溃烂为特点的自身免疫性疾病（见图）。我院自１９９９年诊断国内首例ＰＮＰ后，经过深入的临床研究，发现肿瘤中病理性Ｂ细胞克隆的存在和皮肤黏膜自身免疫现象有着直接关系，证实ＰＮＰ所伴发肿瘤分泌的抗体与表皮内连接细胞的主要结构——桥粒蛋白反应，是ＰＮＰ的基本原因。根据这一成果，我们修订了ＰＮＰ的治疗方案，提高了患者的生存率，达到了本病治疗的国际领先水平。２００４年２月，论文被世界顶级医学学术期刊Ｌａｎｃｅｔ杂志以论著形式发表。这是我国皮肤科学界迄今为止在国际上发表的影响因子最高的学术论文。这项原创性研究，从病理性Ｂ细胞克隆及其功能研究自身免疫疾病，并将免疫球蛋白基因重排及其超突变分析的方法应用于自身免疫疾病的发病机制研究，为今后自身免疫性疾病发病机制研究和治疗开创了全新的方向。通过研究患者体内的致病性Ｂ细胞克隆及其特异性抗体的互补决定区基因结构等途径，捕获某一个或几个Ｂ细胞克隆并予以特异性清除的方法治疗自身免疫性疾病，将克服当前应用免疫抑制剂治疗自身免疫疾病存在的缺乏特异性、不良反应大等缺点，是一种值得探索的新方向。

    迎接新的挑战——

    皮肤科学的边缘化

     随着我国经济持续、高速发展，人民生活水平不断提高，以及人口老龄化问题日益突出，皮肤科学的发展正在不断为传统医学注入新的理念。现今临床皮肤科医师的使命外延，正从传统意义上的治病救人外展到以预防为主，再到以提升生活质量为目标、以美学为核心的皮肤呵护。相应地，皮肤科临床医师的服务半径正在不断扩大：皮肤美容、皮肤激光、皮肤理疗、皮肤外科等亚专业应运而生，正成为皮肤科学的热点。相应地，对皮肤生理、生化、生物学的研究；利用中医学的理论，发掘祖国医学的宝库，筛选美白、生发、防老等的药物正吸引众多学者的注意。简言之，伴随医学技术的发展和社会需求的变化，皮肤科学正从以治病、防病为中心，扩展至与美学相结合，以满足广大“非患者”高层次的需求，这就是所谓的“边缘化”。皮肤科学的边缘化是时代发展的必然，是人们爱美渴求的必然。它既为学科发展提供了机遇，同时也是一个巨大的挑战。为适应这一挑战，首先需要的是我们从观念上的转变，同时需要我们提供一个更加人性化、理性化的服务。