2004年临床医学进展回顾 绝经妇女的激素治疗

北京协和医院妇科内分泌     张以文

    张以文

     北京协和医院妇科内分泌教授，任中华医学会第八届妇产科分会内分泌学组顾问，中华妇产科杂志等４种医学杂志编委，并任国家药品监督管理局审评委员会委员。张以文教授从事妇科内分泌工作数十年，具有丰富的临床工作经验，曾发表学术论文、综述、讲座及专著等１００余篇。

     绝经妇女短期激素治疗（ＨＴ）对血管舒缩不稳定症状、泌尿生殖道萎缩症状、保持骨量及预防骨质疏松症相关性骨折的效果已得到循证医学的肯定，但是绝经后妇女长期激素治疗对预防退化性疾病的益处及风险却尚未阐明。最有争议的是对动脉硬化性心血管病及乳腺癌发病的影响。

     １９９８年至２００４年，国际上大样本、前瞻性、随机、对照、激素干预的二级预防及一级预防临床试验——美国心脏雌孕激素补充研究及随访研究（ＨＥＲＳ及ＨＥＲＳⅡ）、妇女健康倡议（ＷＨＩ）研究、妇女健康倡议记忆研究（ＷＨＩＭＳ）中，结合马雌激素（ＣＥＥ）与甲羟孕酮（ＭＰＡ）连续联合方案（ＥＰＴ组）、单一ＣＥＥ方案（ＥＴ组）的随访结果先后揭晓（见附表１），为上述问题提供了重要的循证医学证据。

     上表显示，与用安慰剂组比较， ＥＰＴ组与ＥＴ组骨折发病危险都减少。但脑卒中、静脉血栓栓塞、可能痴呆的发病危险都增加。ＥＴ组优于ＥＰＴ组的方面是冠心病、乳腺癌的发病危险不增加，但劣于ＥＰＴ组的是不减少结肠癌的发病危险。ＷＨＩ结果提示ＨＴ不能预防动脉硬化性心血管病、可能痴呆症，但即便大样本、前瞻性、随机、对照的临床试验也存在许多局限性，必须正确解读、小心推论。本文拟介绍２００４年国内外妇科内分泌专家们对绝经妇女激素治疗认识及策略的更新。

     一、雌激素对动脉硬化性心血管病（ＣＶＤ）“预防窗口期” 概念的提出

     上世纪９０年代，许多流行病学观察性研究，包括长达２０年的美国护士健康前瞻性队列研究，都显示现在正用ＥＰＴ者与未用者相比，ＣＶＤ发病危险减低３０％～４０％。基础研究显示雌激素有直接及间接的心血管保护作用，为什么ＷＨＩ、ＨＥＲＳ研究得到的结果却不符合？

     许多学者根据动脉硬化发生、发展的规律及雌猴模型试验的结果，提出雌激素对预防动脉硬化性心血管病存在着“窗口期”概念。美国Ｓｔｒｏｎｇ ＪＰ等观察了因外伤事故死亡行尸检的１７８例３０～３４岁妇女的冠状动脉，发现７０％的血管壁已出现脂肪条纹，３５％已见到微小的纤维斑块等早期可逆性病变；４５～５５岁时冠状动脉硬化进展的时间正好是雌激素进行性缺乏的围绝经期；到６５岁左右，冠状动脉硬化斑块可出现炎性反应、坏死、钙化、血管新生、破裂等并发症。这类病变是不可逆转的。因此，在血管水平预防脂肪条纹或微小纤维斑块的发展，才是真正的一级预防，应在４５～５５岁时开始适当补充雌激素，可能通过减少低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）氧化、抑制血管平滑肌增殖、改善内皮功能等机制，延缓动脉硬化的发展。而ＨＥＲＳ、ＷＨＩ的研究对象平均年龄６３～６６岁，已过了雌激素对动脉硬化性心血管病的“预防窗口期”，实际已成为血管水平的二级预防。临床上也见到有糖尿病、冠心病危险因素的妇女用ＥＴ后扩张血管的效果减低或消失。

     动物实验雌猴动脉硬化模型的研究结果支持上述论点：健康雌猴去势后立即喂以高胆固醇饮食并分为喂ＣＥＥ与不喂ＣＥＥ两组３０个月，结果尸检显示，ＣＥＥ组与不喂ＣＥＥ组比较，冠脉硬化斑块缩小了７０％。而先用高胆固醇饮食造成雌猴冠脉中等量的硬化斑块后去势，并继续喂以高胆固醇饮食及开始喂ＣＥＥ或不喂ＣＥＥ，尸检显示，ＣＥＥ组与不喂ＣＥＥ组相比，冠脉硬化斑块的缩小减少到５０％。但是如果健康雌猴去势及喂高胆固醇饮食２年（相当于人类的６年）后，再开始给ＣＥＥ，与不给ＣＥＥ者比较，冠脉硬化斑块无缩小。以上结果说明，补充ＣＥＥ的时机十分重要，健康雌猴及有中等量冠脉硬化病变的雌猴可得益于ＣＥＥ，而去势、有冠脉硬化２年病程的雌猴却不能受益。

     引起临床上冠心病的发病，常常不是由于斑块增大使血管完全梗阻，更多的是由于中、小动脉硬化斑块内巨噬细胞浸润，分泌基质金属蛋白酶（ＭＭＰ－９）等物质，使斑块的纤维包膜降解而破裂，引起血栓栓塞所致。有证据显示补充雌激素可通过促进肝脏细胞因子、ＭＭＰ－９的生成，引起硬化斑块纤维包膜破裂及血栓栓塞。而他汀类调脂药则能抑制ＭＭＰ－９的生成，ＷＨＩ研究中ＨＴ加他汀类组冠心病发病的ＲＲ为０．９９。

     Ｌｏｓｏｒｄｏ ＤＷ、Ｐｏｓｔ ＷＳ等进行了动脉雌激素受体（ＥＲ）蛋白及基因表达的研究，发现有硬化斑块的动脉ＥＲ表达减少，ＥＲα基因有甲基化而表达降调，从分子水平解释了ＥＴ对有复杂性硬化斑块的动脉不能发挥保护作用的机制。

     关于ＥＴ预防脑认知功能障碍的作用也可能与心血管系统有类似的情况， 即ＥＴ在绝经早期脑组织基本健康时启用，可能有预防或延缓日后脑退化性病变发展的作用，而ＷＨＩ记忆研究的对象在６５岁以上，因此未能显示有利的结果。

     二、雌孕激素、单一雌激素、替勃龙对乳腺癌发病危险的影响不同

     长期ＨＴ的乳腺癌危险一直受到广泛关注。１９９７年国际乳腺癌激素因素协作研究显示，正用激素治疗及近１～４年用激素治疗的妇女，与不用激素治疗者相比，乳腺癌发病危险每年增加２．３％，与绝经延迟者每年增加２．８％相仿。激素治疗≥５年者乳腺癌发病相对危险（ＲＲ）为１．３５。２００２年ＨＥＲＳⅡ研究中ＨＴ组乳腺癌发病ＲＲ为１．２７。ＷＨＩ研究中用ＨＴ４～５年以上者ＲＲ为１．２４。总结此三项研究可以认为ＨＴ≥５年可能引起乳腺癌发病危险轻微增加。

     ２００３年英国“百万妇女回顾性队列研究”结果显示，ＥＴ组（单用雌激素）、ＨＴ组（雌激素＋孕激素）、替勃龙（利维爱）组乳腺癌发病的相对危险高达１．３０、２．００、１．４５。而且用药１年内发病危险ＲＲ即上升为１．４５，停药１年后上述危险却立即消失。这又一次引起了人们的广泛困惑， 然而仔细分析该研究，发现设计上存在着众多的偏倚及缺陷，目前已公认其结果严重高估了激素治疗的乳腺癌危险。 ２００４年ＷＨＩ研究结果ＥＴ组乳腺癌发病ＲＲ为０．７７，危险不增加。这是第一次得到的循证医学证据。

     乳腺癌发病危险与乳腺局部雌激素合成增加有关，局部雌激素合成及代谢酶的活性有重要作用。替勃龙具有选择性组织雌激素活性调节剂的特点，它在乳腺组织中可抑制硫酸酯酶、Ⅰ型１７－β羟甾脱氢酶的活性，从而减少局部硫酸雌酮向雌二醇的转变。不仅如此，替勃龙在体外能抑制乳腺细胞及肿瘤的增殖，促进乳腺上皮细胞的凋亡，似乎对乳腺癌发病的危险应该较小，但是长期应用替勃龙的大样本、前瞻、随机、对照的临床试验结果尚须到２００６年才能面世。还有学者认为经皮途径给雌二醇引起血雌酮、硫酸雌酮升高幅度低于口服途径，减少了乳腺局部合成雌二醇的底物，可能对乳腺的刺激较小，但也有待验证。

     三、今后激素治疗的展望： 时间调整、临床有指征者的个体化治疗

     经历了ＨＥＲＳ、ＷＨＩ的风波，人们对ＨＴ的临床应用要求更为仔细、科学、准确。不同年龄段妇女激素治疗有不同的目标及效果，Ｎｏｔｅｌｏｖｉｔｚ Ｍ提出，有必要区别三个不同的概念：小于５０岁的低雌激素妇女须要复制生理的激素环境，称为激素替代治疗（Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ）。５０～６５岁妇女为改善生活质量，维持组织的完整性及健康，须要补充药理的雌孕激素，称为激素补充治疗（Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｍｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ）；而激素维持治疗（Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｙ）是指继续已进行及耐受良好的激素治疗。换言之，激素治疗须根据不同的年龄、时间进行调整。

     随机对照临床试验的结果对临床实践有指导意义，但医生还须以自己的临床经验、谨慎的医疗作风，结合每个患者的特点，进行治疗的决策；同时随诊治疗效果以验证或修正自己的判断。ＷＨＩ研究的缺陷是未掌握ＨＴ的适应证、缺乏个体化，过分简单地将一种ＨＴ的剂型、剂量、配伍方案长期用于所有的绝经后妇女，显然是不妥当的。因为不同个体之间激素的生物学行为有差异，同一个体的不同器官激素合成量及维持功能的需要量不同，不同年龄段某些组织基础功能状态及激素环境可有变化，ＨＴ对少数妇女可能无益。因此，个体的健康状况、ＨＴ的时机及剂量可决定ＨＴ的效果及安全性。

     临床实践中ＨＴ必须有适应证及个体化处理。绝经妇女ＨＴ的指征是：（１）有潮热、出汗，睡眠障碍、泌尿生殖道萎缩症状，影响生活质量，一般疗程较短。（２）骨密度检查显示有低骨量、骨质疏松症，或有相关的高危因素，应尽早用。但任何年龄启用都有效，疗程须长。禁忌证仍然是雌激素依赖性肿瘤、原因不明的阴道流血、严重的肝肾疾病、近１年内有血栓栓塞性疾病、结缔组织病等。应通过详细询问病史，作血压、血脂、血糖、乳腺及盆腔超声、骨密度等相关检查，评估乳腺癌、ＣＶＤ风险及潜在疾病的生物指标，将妇女分为健康正常、健康有危险因素、健康有潜在疾病、有明显疾病四类。对健康、绝经早期（５０～５９岁）的妇女，有ＨＴ的指征、无禁忌证，选用ＨＴ应无风险。而６０岁以上、有ＣＶＤ危险因素和栓塞史的妇女，ＨＴ对动脉硬化斑块可能有促凝作用，若有ＨＴ的指征、应权衡利弊，慎用经皮途径ＨＴ，或选用降脂药。

     剂量：选择最小有效剂量。随年龄增加而减少剂量，以减少对乳腺的刺激及对凝血系统的激活。

     疗程：不作统一的硬性规定。为控制绝经症状而用ＨＴ的妇女经治疗症状缓解后可减量或停药，视有无复发决定是否再用。为保持骨量而用ＨＴ的妇女应根据每年一次的个体化ＨＴ利弊再权衡结果决定。经监测各种必要的指标，若仍有ＨＴ指征，无禁忌及不良反应，受益大于风险，则可继续用。否则可停用或转用选择性雌激素受体调节物、双膦酸盐、降脂药。