2004年临床医学进展回顾 妇科肿瘤学
北京协和医院妇产科 潘凌亚
 潘凌亚
北京协和医院妇产科主任医师、教授、博士生导师。《基础医学与临床》杂志副主编，《中华医学杂志》《中华老年杂志》特约审稿专家。
潘教授长期从事妇产科及妇科肿瘤的临床工作，具有丰富的妇科肿瘤治疗的临床经验和熟练的手术技巧。致力于妇科肿瘤、卵巢癌的应用基础研究。先后多次承担国家自然科学基金、卫生部基金和北京协和医院重点基金。有数十篇文章在国家核心期刊发表。先后指导１０余名硕士和博士研究生。
２００４年是国内外妇科肿瘤界学术交流十分活跃的一年。２００４年４月和１１月第８届全国妇科肿瘤大会及中华医学会第八次全国妇产科学术会议分别在上海和南京召开；国际妇科癌症学会ＩＧＣＳ第１０届双年会于２００４年１０月召开。综观国内外重要会议交流的主题，联系今年国内外期刊的主要内容，有关妇科肿瘤的基础和临床研究的热点课题仍集中在卵巢癌、宫颈癌等临床病死率或发病率较高的疾病。本文就２００４年妇科肿瘤学的临床研究进展做一概括性回顾。
妇科肿瘤的筛查、病因及
诊断等相关研究进展
近年来由于分子生物学技术的飞速发展，在基因水平有关妇科肿瘤的发生、转移、诊断等方面的研究成果层出不穷。目前已经明确，肿瘤是由环境因素与遗传因素相互作用导致的一类疾病，是多种基因突变累积的结果。如何从整体水平认识肿瘤发生的可能病因，寻找肿瘤早期诊断、监测、干预，以及治疗等新途径，是新近肿瘤学研究关注的热点。蛋白质组学技术的出现为这一研究提供了有效的手段。与基因水平的研究相比，其最大的优势在于能够动态地反应肿瘤细胞内蛋白表达水平的变化，检测蛋白翻译后的修饰，同时找出多个与肿瘤基因表达和功能相关的蛋白群，为寻找肿瘤的标志物及肿瘤的早期诊断提供了极大的可能性。从而成为２００４年妇科肿瘤研究的热点领域。目前主要是通过分别收集肿瘤患者和正常人的血清或组织，经过比较蛋白质组分析，寻找差异表达的蛋白质（功能蛋白质），用以发现新的肿瘤标志物。Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ等将基因与蛋白质组技术相结合，筛选出卵巢癌ＨＥ４差异蛋白，并且证明ＨＥ４是ＷＦＤＣ２基因的产物。经过双盲试验表明，ＨＥ４在绝经后卵巢癌患者和正常对照者血清中的表达与ＣＡ１２５相同。Ｚｅｅ等在今年ＩＧＣＳ双年会上报告，采用表面增强激光解析电离－飞行时间－质谱ＳＥＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳ的方法，通过对５０３例卵巢癌患者和健康对照者的血清检验，发现了一组标志物候选蛋白。将其中３个标志物结合检测，对于分辨早期卵巢癌与正常人的准确度为９２％，高于ＣＡ１２５的７７％。香港中文大学妇产科系采用激光捕获微切割ＬＣＭ技术获得纯的宫颈癌和正常人宫颈上皮细胞群，再通过蛋白质芯片（ＰｒｏｔｅｉｎＣｈｉｐ）和质谱技术的蛋白质谱分析平台ＳＥＬＤＩ－ＭＳ，从３５例宫颈癌和２７名正常人中鉴别出７种差异蛋白，并且建立起一种评分系统，以区别宫颈癌与非癌组织。为寻找宫颈癌早期诊断的标志物提供了可能性。还有学者采用组织裂解芯片ＴＬＡｓ蛋白质组学技术监测卵巢癌分子靶向治疗后，信号传导通路的改变。观察卵巢癌腹水中与肿瘤转移相关的信号传导通路的活动。可以预见，在未来的５年内与蛋白质组学技术相关的课题都将是妇科肿瘤研究最为活跃的领域之一。
采用基因芯片技术进行高通量的基因表达检测也是从整体水平研究肿瘤病因的前沿技术之一，今年ＩＧＣＳ双年会上亦有多篇报告。如Ｓａｎｔｉｎ等应用寡核苷酸芯片分别检测子宫内膜浆液性乳头状癌ＵＰＳＣ和正常子宫内膜，共发现变化超过５倍的上、下调基因分别为１３９个和３９０个。其中上调基因主要与黏附分子、分泌蛋白和癌基因有关；下调基因与一些生长因子的受体相关。斯坦福大学采用检测ＤＮＡ复制数量变化ＣＮＡｓ芯片测定了９０例晚期卵巢癌样本，发现其染色体ＤＮＡ复制数量改变的频率为０～６６．７％。其中最高的增加区域在８ｑ２４．３６６．７％；最高的丢失区域在４ｑ２３５０％。经过芯片程序的显著性分析，分辨出一组包括ＥＲＢＢ２在内的共增强基因位于１７ｑ１２－２１．１的一段２７０ｋｂ的区域内。ＥＲＢＢ２是与疾病特异性生存不良显著相关的基因。在今年６月美国临床肿瘤年会ＡＳＣＯ
上，美国国立癌症研究所ＮＣＩ报告了一项旨在观察卵巢癌肿瘤细胞减灭术的结果是取决于医师的手术技巧，还是与肿瘤的生物学特性相关的研究。他们选择了一个包含２２０００个探针的寡核苷酸芯片，分别测定了４５例理想肿瘤细胞减灭术和２５例次理想肿瘤细胞减灭术患者新鲜冰冻的肿瘤组织，结果表明，肿瘤基因表达的情况不能预测肿瘤细胞减灭术的结局。结合以往的研究结果，作者提出，在完成晚期卵巢癌理想肿瘤细胞减灭术的过程中，最大的手术努力可能发挥更主要的作用。
辅助生育技术的蓬勃发展使人们对卵巢刺激后会不会引起与雌激素相关的肿瘤发病率增加的问题颇为关注。荷兰进行了一项大样本的队列研究，观察比较了１８２９８例接受体外受精、胚胎移植ＩＶＦ者和６３２０例对照者的乳腺癌和卵巢癌的发病率。结果显示，ＩＶＦ不增加乳腺癌和卵巢癌的发病危险。
妇科肿瘤的临床研究进展
ＣＡ１２５是目前诊断卵巢癌和监测其复发最为敏感的指标。据统计，ＣＡ１２５的升高率在晚期卵巢癌患者中为８０％，在早期为５０％～６０％。今年一些作者观察了ＣＡ１２５与卵巢癌预后的关系。Ｃｒａｗｆｏｒｄ在ＡＳＣＯ报告，化疗后ＣＡ１２５的最低值是预测卵巢癌无疾病进展生存期ＰＦＳ的一个可重复的指标。他们将卵巢癌患者接受化疗后ＣＡ１２５下降的最低值分为３组：ａ组ＣＡ１２５≤１０
Ｕ／ｍｌ，ｂ组ＣＡ１２５ １１～２０ Ｕ／ｍｌ，ｃ组ＣＡ１２５ ２１～３０
Ｕ／ｍｌ。经过与化疗方案调整计算平均的ＰＦＳ，ａ组为１７个月，ｂ组为１３个月，ｃ组为８个月。两年的ＰＦＳ，ａ组为３９％，ｂ组为２３％，ｃ组为４％Ｐ＜０．０００１。Ｏｂｅｒｍａｉｒ等分析了澳大利亚７个妇科肿瘤中心，１９９０－２００２年间收治的５１８例早期卵巢癌患者。结果表明，达到５年生存的可能性，术前ＣＡ１２５≤３０
Ｕ／ｍｌ者为９５％，ＣＡ１２５＞３０ Ｕ／ｍｌ者为８３％。经过多因素分析，术前ＣＡ１２５＞３０
Ｕ／ｍｌ、ＦＩＧＯ分期，以及不全面的分期手术是独立的预后因素。作者认为，Ｉ期的卵巢上皮癌伴ＣＡ１２５≤３０
Ｕ／ｍｌ是一组预后良好的患者，辅助化疗对这类患者可能没有益处。
手术治疗
有关卵巢癌中间型肿瘤细胞减灭术ＩＤＳ是欧洲癌症研究和治疗组织的妇科肿瘤组ＥＯＲＴＣ／ＧＣＧ开展的一项十分著名的前瞻性对照试验，其结果刊载在１９９５年新英格兰医学杂志上。这项研究证明，ＩＤＳ可以显著地延长卵巢癌患者的ＰＦＳ。今年ＥＯＲＴＣ／ＧＣＧ在ＩＧＣＳ双年会大会报告，经过１０年的随访证明，ＩＤＳ依然是生存的独立预后因素。接受ＩＤＳ后，残存瘤直径＜１
ｃｍ和＞１
ｃｍ者的平均生存时间分别为３９．２和１８．７个月，１０年生存率分别为２５％和６％Ｐ＜０．０００１。而后者的１０年生存率与未接受ＩＤＳ者７％无明显差别。近年宫颈癌的手术治疗特别关注器官功能的保留。如早期患者保留生育功能的根治性宫颈切除术；保留内脏神经功能的根治性子宫切除术。此次ＩＧＣＳ双年会又提出根据解剖学、胚胎和胎儿发育学，以及肿瘤生物学的原理认识宫颈癌局部浸润的过程，改良根治术切除的范围，以避免不必要的血管和神经的损害。外阴癌手术治疗的个体化，主张对早期患者以扩大的局部切除替代根治性外阴切除；以选择性的腹股沟、股淋巴结切除术取代完全性腹股沟、股淋巴结切除术是新的手术理念。然而，近来不断有文献报道采用这种手术方法后外阴癌的复发率增加。其中手术切缘至肿瘤边缘＜８
ｍｍ者的术后复发率高达２５％～５０％。因此，对于外阴扩大的局部切除术手术切缘以２ ｃｍ较为安全。
化学治疗
在前瞻性临床研究确定紫杉醇和铂类为卵巢癌一线化疗方案后，欧洲和加拿大的癌症研究组织和机构又前瞻性地观察了增加表柔比星能否进一步改善疗效。结果表明，在紫杉醇和铂类的基础上增加表柔比星，不能增进疗效，而且毒副反应增加。经临床观察证明，今年又重新提出，联合化疗治疗复发性卵巢癌的效果优于单药化疗。在ＡＳＣＯ和ＩＧＣＳ会议上，相关研究主要为观察拓普替康、吉西他滨、脂质体多柔比星、奥沙利铂等二线药物与铂类或紫杉醇类联合化疗的效果。法国、英国和德国学者分别报告了表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂ＥＧＦＲ－ＴＫＩ与紫杉醇类、卡铂或三苯氧氨联合化疗治疗复发性卵巢癌的二期临床试验。结果表明，其毒副反应是可以耐受的，初步数据也显示出有效性。
放射治疗
随着ＣＴ扫描技术和三维放疗计划系统的发展，已可以清楚地区分肿瘤和周边正常的组织关系，并且能够进行体积剂量的计算，使三维适形治疗进入临床。如果肿瘤与正常组织在立体上难以区分时，则通过对射线束强度的调制保护重要器官，即适形调强放疗。然而这一技术在妇科肿瘤的放疗中还较少应用，更缺乏前瞻性的临床研究。在ＡＳＣＯ会议上，芝加哥大学首次报告了采用盆腔调强放疗ＩＭ－ＰＲＴ治疗３４例Ｉ、ＩＩ期宫颈癌的经验。结果表明，ＩＭ－ＰＲＴ具有突出的计划靶容量覆盖和相当大的小肠、膀胱及直肠的保护作用。在平均随访的２６．４个月中，除５例病人盆腔外复发，无１例发生２度以上的消化道和泌尿生殖道的不良反应。２００４年，加拿大学者通过对全国７１３所医院，１０７２６例子宫内膜腺癌患者的统计，再次证明，对Ⅰ、Ⅱ期患者术后辅助放疗不能改善总体的生存时间。
免疫治疗
鼠源性的抗ＣＡ１２５的单克隆抗体治疗卵巢癌可以明显改善疾病预后是近一年引人注目的肿瘤疫苗研究结果。在ＡＳＣＯ会议又有的一项有关免疫剂量和途径的Ｉ期临床试验报告，共有４４例病人入组，其中２８例完成了６次接种。结果表明，其副作用能够耐受，主要为注射部位的疼痛，发热和肌痛；同时可以诱发机体的免疫反应。进一步结果有待观察。人乳头状瘤病毒ＨＰＶ与宫颈癌发生有明确的因果关系，抗ＨＰＶ疫苗的研究十分活跃。目前进入临床试验的疫苗主要是抗ＨＰＶ１６或１８中Ｅ６／Ｅ７蛋白。最新的病毒样粒子ＶＬＰ疫苗由壳蛋白Ｌ１组成。临床试验证明，这种ＨＰＶ１６
Ｌ１
ＶＬＰ可以１００％地预防ＨＰＶ的感染。而治疗性疫苗的效果不佳。宫颈癌患者接种疫苗后，无论对Ｔ淋巴细胞的诱导结果如何，由于肿瘤细胞具有免疫逃避功能，临床的反应都较差。
建立临床多中心合作的协作组织，遵从循证医学的原则，有计划地开展经过严密设计的临床研究，以评价新的治疗手段，观察新的化疗方案，是妇科肿瘤临床研究最根本的途径，在此方面，国内妇科肿瘤研究与国外尚存在较大的差距，相信国内同道会在未来迎头赶上。
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