最近，美国一项雌激素＋孕激素替代疗法（HRT）试验的中期结果显示，与安慰剂组相比，HRT组的冠心病、卒中和肺栓塞的发病率均有所增加，因此这项试验被提前终止了。这一结果在医学界产生了震动，自消息发布以来，引起了国内外HRT医学专家和正在应用该疗法病人的关注。为此，我们采访了我国HRT专家、中华医学会妇产科分会内分泌学组组长、北京协和医院妇科内分泌教授张以文，就这一试验结果作了进一步的全面分析——

张以文教授

    问　一

    美国NIH最近宣布终止一项HRT试验，因其中期结果发现，与安慰剂组相比，HRT组的冠心病、卒中和肺栓塞的发病率均有所增高。对此，您有什么看法？

    张教授：今年7月9日美国国立卫生研究院下属心肺血液研究所宣布，提前终止妇女健康初探（WHI）研究中雌激素＋孕激素替代治疗（HRT）组的临床试验。原因是经过平均5.2年的随访，该组妇女与安慰剂组相比，浸润性乳腺癌发生的相对危险（RR）增加了26％，虽然骨折及结直肠癌发生RR各减少了24％及36％，但冠心病RR增加了29％，脑卒中RR增加了41％，静脉血栓栓塞病增加了1倍。总体权衡HRT的利弊显示，对妇女健康的风险超过了受益。但该研究中选择已切除子宫的妇女进行单一雌激素替代（ERT）组的试验仍在继续，因受益/风险比尚不肯定。

    　WHI为第一个探索在大致健康的绝经后妇女中，长期HRT预防退化性疾病（一级预防）的受益/风险比的大规模、前瞻性、随机、双盲、有对照的临床试验。是国际知名专家设计的一个科学性强、周密严谨的研究，所取得的证据应引起高度重视。

    WHI关于用HRT 5年后发生浸润性乳腺癌的RR增加26％，似低于1997年乳腺癌激素因素协作组（CGHFBC)HRT疗程≥5年者RR增加35％的报告。关于发生静脉血栓栓塞病RR增加1倍也与既往的报道一致。WHI还肯定了长期HRT减少髋骨等部位骨折的作用，并首次发现结直肠癌发生RR减少36％。更为重要的是，WHI对动脉硬化（AS）性心血管病（CVD)的观察，未证明既往流行病学及基础研究或代理终点指标研究的结果。与研究者们所期待的相反，HRT组冠心病发生的RR反而增加29％。不仅如此，既往研究显示HRT组与安慰剂组相比，脑卒中的发生危险无显著差异，而WHI显示脑卒中RR增加了41％。AS 性CVD发生的总RR增加了22％。因此，HRT对CVD发生并无一级预防作用。鉴于CVD是50岁以上妇女的首位死因，与既往的认识相比，长期HRT的受益/风险比的平衡就可能出现方向性的改变，WHI中HRT组的试验为此而提早终止。这一研究结果提示，目前在临床上不宜再将预防心血管病列为HRT的适应证，可采用已证实的改变生活方式、降血压、调整血脂等措施进行预防。不仅如此，AS性CVD的高危因素应考虑作为HRT的慎用指征或反指征，加入HRT的利弊权衡。

    人们对HRT与AS性CVD之间关系的认识有一个逐渐深化的过程，在1993年启动该研究时的认识就与今天的认识存在一定的差距。例如：（1）试验之初331名有完整子宫的妇女先随机分入了ERT组，在“绝经后雌孕激素干预（PEPI）试验”揭晓证明对子宫内膜不利后，又非随机地转入了HRT组。（2）研究对象的年龄偏大，约45％为60～69岁，21％为70～79岁。69.5％的受试者体质指数>25。曾行降血压、降胆固醇、降血糖、抗栓治疗者各有35．7％、6．9％、4．4％、6．9％，既往有CVD史者占7．1％。虽然安慰剂组也有相似的情况，研究者对上述诸因素进行分层分析后结论不变，但不能除外在这些无CVD 临床表现的“健康”绝经后妇女的血管系统中，存在着某些AS斑块病灶。因此在某种程度上，出现了“二级预防”的效果。（3）约25％的妇女入组前曾用或正在用激素，其中约30％的病人疗程长于5年，虽然经过了3个月的清洗期，但其对乳腺的影响依然存在，这可能加强了试验期HRT对乳腺的不利影响。（4）研究对象中亚洲太平洋地区种族的人只占2.3％（194名），分层分析中认为HRT对CVD的不利影响与种族无关的结论是否合适？因为，亚洲妇女乳腺癌、栓塞症的患病率均低于白种人。

    WHI研究采用的HRT方案是口服结合雌激素（倍美力)0．625 mg／d与醋甲孕酮(MPA）2.5 mg／d连续联合方案。由于各种HRT药物、制剂、剂量、方案、不同给药途径的作用力度、范围、代谢等方面各略有不同，不同人群对各种疾病的易感性也不同，对HRT的反应性亦不同；因此不能根据某一人群、某一种用药方案所得出的结论，去否定其他HRT药物、制剂、剂量、方案和给药途径在其他人群中的疗效。对此还值得进一步探索研究。

    正用HRT者不必恐慌，WHI研究中HRT组所引起的各种风险的绝对危险度并不大，每1万名用HRT的绝经后妇女，与用安慰剂者相比，每年患冠心病者增加7例，脑卒中、肺栓塞、浸润性乳腺癌各增加8例，但结直肠癌及髋骨骨折各减少6例及5例。尽管如此，正在用与WHI研究相同方案HRT的绝经后妇女，如单纯为了预防CVD，应该停用。正在用ERT或其他HRT方案的绝经后妇女，应再进行一次全面的检查以权衡利弊，根据每人的具体情况及病人的意愿做出决定。

    问　二

    我国开展HRT有多少年的历史？有无类似上述研究？其结果如何？冠心病、卒中和乳腺癌的发病率是否也有所增加？

    张教授：在我国，70年代已用HRT治疗更年期症状。HRT用于预防老年退化性疾病约起始于90年代。我国尚无与WHI类似的研究。因此尚不了解在我国妇女中长期应用HRT对CVD的影响。

    问　三

    绝经期妇女如果有更年期综合征症状（如潮热、失眠、头晕、泌尿生殖道症状等)，是否还应采用HRT？正在用HRT治疗者应如何办？

    张教授：绝经过渡期或绝经后妇女有月经紊乱、潮热出汗、阴道干涩、性交痛、尿频等症状，影响生活质量时，采用HRT治疗应有特效。对睡眠或情绪障碍等症状则可能有效。一般用药疗程较短，数周或数月，症状减轻或消失后可减量或试停药。这一措施应用于临床已30余年，其疗效及安全性已得到公认。

    经过骨密度检查有低骨量或骨质疏松症的绝经后妇女，也可选HRT预防或延缓骨质疏松症的发展及相关骨折的发生。最好在绝经后尽早启用。关键是疗程需长，故每年复查时都应重新权衡利弊，若长于4年，应考虑到乳腺癌、心血管系统的安全性，必要时可改用其他抗骨吸收药物或选择性雌激素受体调节物（SERM）类药物。

    正是由于HRT有一定的风险，因此对所有要求及接受HRT或ERT的妇女，皆应在专科医师指导下，进行个体化的利弊权衡，若无禁忌证，并取得本人知情同意后再开始应用，用药期间应进行规范的随诊监测，酌情作必要的调整，以求最大程度地受益，避免不良反应。

    问　四

    对较年轻的妇女，因病切除卵巢者，在用HRT的过程中是否也存在上述风险？

    张教授：年轻妇女患低雌激素性闭经、或因病切除卵巢，须行HRT时，也应遵照HRT的原则及程序，个体化地进行，须得到病人的知情同意，用药期间行规范的随诊监测。除了极少数有遗传易感性的妇女外，由于年龄较轻，一般说来，发生冠心病、脑卒中、静脉血栓栓塞、乳腺癌的风险很小。

    问　五

    这一结果是否也适用于长期服口服避孕药者？避孕药不是也同样含有雌、孕激素吗？

    张教授：不适用。口服避孕药（OC）中虽然也含有雌、孕激素，但其制剂、剂量、作用及效果均不同，所用人群也不同。OC中雌激素为人工合成的炔雌醇（EE），孕激素皆为合成制剂，剂量都大于HRT中的用量。有研究证明，长期用OC的妇女发生静脉血栓栓塞病的RR为3～4，心肌梗塞的RR为2～5，脑卒中RR为2～8，其风险大于HRT。但有利的一面是OC使用者年龄小于用HRT者。正因为如此，OC中的EE剂量已从过去的50 μg／d减至35 μg/d～20 μg／d；孕激素有第一代、第二代、第三代之分，第三代孕激素如孕二烯酮、去氧孕烯的雄激素活性较小，对心血管系统的危害也较小。而且研究证明吸烟、年龄大于35岁、有高血压者，服OC发生心肌梗塞的风险增加4～5倍，因此对这些妇女不推荐用OC。

    问　六

    开始HRT的年龄与上述研究结果有关吗？在绝经早期（50岁左右〉和在绝经晚期（60岁以后）开始HRT是否有不同？

    张教授：从宏观而言，应该有所不同。因为不管用与不用HRT，AS性CVD的发生率随增龄而增加。年龄越大，心血管系统存在AS病灶的可能性越大，或其程度可能较严重，此时临床上可能还未出现症状。当然，还应该进行规范的临床试验以验证这一推测。

    问　七

    用HRT有可能使心血管病发生危险增高，但单用雌激素是否也如此呢？

    张教授：目前ERT组的研究尚在继续，单用结合雌激素是否也有上述不利作用，只有等待WHI研究后期的结果才能明了。