基因疗法离我们有多远？

　　·基因疗法具有“优后原则”
　　·“基因美容”伦理不容
    ·基因疗法首选癌症、遗传性疾病和神经病

                     治疗的最后手段
　　基因治疗是指通过基因水平的操纵而达到治疗或预防疾病的疗法。
基因水平的操纵主要包括用正常基因替代致病基因、封阻或剪断致病
基因、修复被损害的基因和重建正常的基因表达调控体系等内容。
　　由于基因治疗的独特优势和技术上的难度与复杂性，目前在是否
采用基因治疗时通常遵循“优后原则”。所谓优后原则，即为某种疾
病在所有疗法都无效或微效时，才考虑使用基因治疗。
　　基因的异常可发生在体细胞中，也可发生在性细胞（精子和卵子
）中，后者异常的基因信息可以遗传，故基因治疗既可针对体细胞也
可针对性细胞。“基因的异常”另有一种特例———人工造成的基因
修饰，如在正常人的基因组中加进某种动物的“强壮基因”或美人的“
美人基因”、“保嫩基因”等等，总之，是使人在某些方面具有更优
越的特点。这种在基因水平上操纵的行为通常被称为“基因美容”，
它在性质上与基因治疗迥然不同。在伦理道德上，目前只有用于以治
病救人为目的的基因治疗才被接受和允许进行。
　　在实际应用中，基因治疗必须具备以下主要条件才能够进行：（
1）具有合适的靶基因，即作为替代、修复或调控的目标基因。（2）
具有合适的靶细胞，即接受靶基因的细胞。选择靶细胞的原则是：取
材易、体外易培养、易植入体内、易导入靶基因，且外源性靶基因能
长时间稳定适量表达。（3）具有高效专一的基因转移方法，以使外
源靶基因导入靶细胞内。目前基因转移方法主要有两大类：一类为病
毒介导法，即利用删除了致病基因的病毒序列作为载体，将外源靶基
因导入靶细胞内；另一类为非病毒介导法，包括物理法（如显微注射、
气溶胶、基因枪、缝线等）、化学法（如磷酸钙沉淀法、脂质体法、
葡聚糖法等）和生物学法（如细胞融合法、受体法等）。现也出现了
一些病毒法与非病毒法相结合的方法。（4）基因转移后对组织、细
胞无害。（5）在动物模型实验中具有安全、有效的治疗效果。（6）
过渡到临床试验或应用前需向国家有关审批部门报批，整个基因治疗
实施过程必须符合医疗规范和伦理规范。
　　目前全世界约有400个基因治疗方案处于实验室研究和临床试验
之中，少数方案已用于临床。根据“优后原则”，基因治疗的主要病
种为恶性肿瘤、神经系统疾病、遗传病、感染性疾病（如艾滋病）和
心脑血管病等。
                      铲除遗传病
　　在国际上，临床上第一个获得基因治疗成功的病例是一种叫重症
联合免疫缺陷综合征的遗传病。从遗传病发病的基因机理可将其分为
单基因病和多基因病。单基因病因其致病基因单一明确，使其成为基
因治疗的首选对象，其主要策略是基因替代。已进行过实验性和临床
试验的遗传病有：高胆固醇血症、血友病、粘多糖代谢病、肺气肿、
囊性纤维化、高氨血症、瓜氨酸血症、肌营养不良症、地中海贫血、
镰刀状细胞贫血症、岩藻糖苷代谢病等。
　　多基因遗传病常见的有肿瘤、心脑血管病、精神分裂症、糖尿病、
风湿病、消化道溃疡、衰弱症等等，在设计基因治疗方案时需要考虑
的因素比较复杂。
　　还有一类疾病是由侵入人体的病原微生物的致病基因所引起，称
为获得性基因（遗传）病。对这类疾病的基因治疗策略主要有二：一
是用“基因封条”将致病基因封阻，使其不能发挥作用，二是用“基
因剪”将致病基因剪碎，使其失活。
　　有科学家估计，到21世纪晚些时候，基因治疗有可能走向临床应
用大舞台，为人类健康做出重要贡献。
                      根治神经病
　　神经系统疾病大致上包括变性性疾病、损伤、相关的系统性和代
谢性疾病以及肿瘤等。根据这些疾病的病理生理过程，可有针对性地
选择靶基因、靶细胞和基因转移方法，进行基因治疗。
　　（1）神经系统变性性疾病。这类疾病主要有老年性痴呆、帕金
森氏症和亨廷顿氏舞蹈症等。老年性痴呆症主要表现为基底前脑胆碱
能神经元的变性和缺失。已知这些神
　　经元的生存和功能发挥依赖于神经生长因子和神经递质（如乙酰
胆碱），只要向患者脑内移植导入神经生长因子基因，或催化生成乙
酰胆碱的胆碱乙酰基转移酶基因的靶细胞，即可改善病况。帕金森氏
病是脑内纹状体多巴胺能神经元变性所致，向脑内移植导入酪氨酸羟
化酶基因（催化多巴胺生成）的靶细胞或多巴胺能神经元营养因子基
因的靶细胞，已在实验性治疗中显示明显效果。亨廷顿氏舞蹈症的致
病基因已被克隆，有人已尝试用基因替代进行治疗。
　　（2）神经系统损伤。包括脊髓损伤和脑损伤，其基因治疗是向
脊髓或脑的损伤部位移植导入神经营养因子基因的靶细胞，以提供有
利于神经元生长的微环境。
　　（3）累及神经系统的系统性疾病和代谢性疾病。这类疾病常见
的有溶酶体蓄积症和苯丙酮尿症等。溶酶体蓄积症可以自体骨髓干细
胞作为靶细胞，以有治疗作用的基因为靶基因行骨髓内移植而达到治
疗目的。
                      封杀恶性肿瘤
    恶性肿瘤由于其高发病率和死亡率而成为基因治疗首选病种。肿
瘤基因治疗的主要策略、途径和方法有6种：
　　抑癌基因转移法研究表明，只要抑癌基因保持正常活性（哪怕两
个等位基因中只有1个保持活性），细胞在致癌因素攻击下也会平安
无事。现已发现的抑癌基因有10余种，其中最著名的是P53和RB基因。
但在整体水平的治疗中最大的问题是如何使每个癌细胞都能导入抑癌
基因，目前还做不到这一点。
　　自杀基因疗法此方法是通过将自杀基因转移至癌细胞内，其表达
产物将无毒的前体药物转变成剧毒物质杀死癌细胞。目前使用最多的
自杀基因是大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶（CD）基因和单纯疱疹病毒胸苷激
酶（TK）基因。CD能将无毒药物5－氟胞嘧啶转化为剧毒的5－氟脲嘧
啶，TK能将一种叫GCV的无毒药物转化为剧毒的核酸类似物。
  　免疫调节基因治疗该疗法是通过基因水平的免疫修饰而增强机体
抗肿瘤作用，其途径主要有：①增强肿癌细胞内的免疫原性。通过向
癌细胞转移细胞因子基因或组织相容性抗原基因，增强其抗原性，使
巨噬细胞捕捉杀伤肿瘤细胞的活力增加，并诱导淋巴细胞的抗肿瘤活
性。②增强肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的抗瘤活性。TIL能浸润到肿瘤
组织中，如向TIL转移细胞因子基因，可在肿瘤局部释放高浓度细胞
因子，从而增强该微环境对癌细胞的杀伤作用。③T细胞活化共刺激
分子疗法。T细胞是机体捕杀癌细胞的主将。捕杀过程取决于两个条
件：识别与激活。如果将共刺激信号基因导入癌细胞中，则癌细胞表
达共刺激信号会刺激T细胞，使其激活。
　　增强机体对治疗耐受能力的基因疗法例如向患者骨髓细胞导入多
药耐药基因，则可增加化疗或放疗剂量以便更多地杀灭癌细胞，而机
体能够耐受，就可以提高治疗效果。
　　多重基因治疗动物实验表明，采用两种或两种以上基因治疗方法
相结合，可获得累积效应和协同作用，比采用单一基因治疗为佳。目
前已开始用此疗法进行前列腺癌Ⅰ期临床试验。
　　抑制肿瘤血管生成的基因治疗肿瘤细胞通过刺激内皮细胞分泌各
种生长因子促使新的血管生成，其中以血管内皮生长因子（VEGF）最
受注目。有人在瘤体局部转移VEGF受体基因，因其优先与VEGF相结合
而阻断了癌细胞VEGF受体与VEGF的结合，使肿瘤中血管生成受抑制并
因此得不到充足养分而坏死。
      方福德  (2000.07.04)